引言

• 全球约2.4亿人慢性感染乙肝病毒（HBV），增加肝硬化、肝失代偿和肝细胞癌（HCC）风险，15-40%患者一生会出现严重后遗症
• 更新原因：2012年指南发布后有新数据，涉及新术语、自然史、诊断、治疗等，本次更新反映HBV感染新知识和证据

指南背景

亚太地区慢性HBV感染的流行病学和公共卫生负担

• 全球公共卫生问题，约20亿人曾感染，2.4亿人慢性感染，亚太地区流行率中到高，西太平洋地区占全球近50%慢性感染
• 接种疫苗前按HBsAg流行率分三类地区，接种后流行率下降，如中国、韩国、印度等，HBV是亚太多数地区HCC主要危险因素

慢性HBV感染的术语

• 与HBV感染相关术语
  • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平：分高正常、低正常、轻度升高、升高，多数亚洲国家用40 IU/ml为正常上限
  • 慢性HBV感染：HBsAg阳性持续6个月及以上
  • 低复制慢性HBV感染：HBsAg(+)、anti-HBe(+)，ALT正常，HBV DNA < 2000 IU/ml且无肝损伤
  • 慢性乙型肝炎：分HBeAg阳性和阴性
  • 已解决的乙肝感染：HBsAg(-)、anti-HBs(+)
  • 急性加重或发作：ALT升高超正常上限5倍且超基线2倍
  • HBeAg清除、血清学转换、逆转
  • 肝失代偿：胆红素升高、凝血酶原时间延长或有并发症
  • 血清HBV DNA不可检测：低于敏感定量PCR检测限
• 与慢性HBV感染自然史相关术语：见自然史部分
• 与抗病毒治疗反应相关术语
  • 生化反应：ALT正常化
  • 血清学反应：HBeAg和HBsAg相关
  • 病毒学反应：IFN/PEG-IFN和NA治疗不同定义
  • 组织学反应：组织学活动指数降低、纤维化无恶化或减轻
• 与核苷（酸）类似物（NAs）耐药相关术语：基因型、表型、交叉耐药
• 隐匿性HBV感染：未提及具体定义

慢性HBV感染的自然史

感染年龄的重要性

• 围生期或幼儿期感染：免疫耐受和清除期长，HBeAg血清学转换后部分发展为HBeAg阴性肝炎，多数肝硬化和HCC发生在此人群
• 儿童期后感染：一般无免疫耐受期，免疫清除后病情静止

垂直传播后慢性HBV感染的阶段

• 免疫耐受期
  • 特点：无肝疾病生化症状，HBV活跃复制，自发和治疗诱导HBeAg血清学转换率低，肝活检无炎症和瘢痕
  • 诊断：主要靠ALT水平，HBV DNA和ALT不能预测肝纤维化，预后通常良好
  • 向免疫清除期转变：多数患者40岁前自发HBeAg血清学转换，免疫耐受丧失率10-15%/年，与多种因素有关
• 免疫反应期
  • 特点：出现肝病症状，ALT升高，HBV DNA和HBeAg变化，有炎症，自发HBeAg清除率3-12%，与年龄、ALT、基因型等有关
  • 结局：可HBeAg血清学转换、HBsAg清除，也可继续复制，与肝硬化和HCC风险相关，男性复发更常见
• 低复制期
  • 特点：无HBeAg、有anti-HBe，ALT正常，HBV DNA低或不可检测，肝活检轻度肝炎和纤维化
  • 问题：ALT可波动，有疾病发作和并发症风险，多数并发症发生在HBeAg血清学转换后

HBeAg阴性且ALT正常患者的特殊情况

• HBeAg阴性且ALT正常患者的HBV DNA水平可能并非一直较低
• 高正常ALT（0.5-1×ULN）患者血清HBV DNA水平>2000 IU/ml的频率更高，核心启动子突变的患病率也更高
• 至少1年ALT持续正常的HBeAg阴性患者中，35%的患者HBV DNA≥2×10⁶ IU/ml
• 组织学情况：许多初始研究表明约50-90%活检显示轻微或轻度改变；近期研究发现肝脏损伤患病率更高，21%HBV DNA<2×10⁴ IU/ml的患者有组织学活跃肝病
• 自发性ALT耀斑发生率为每年4.3%，10年累积概率为47%
• 长期预后：大多数肝硬化和肝癌病例发生在ALT<45 U/I的患者中，ALT值为ULN的1-2倍的患者风险最高

HBeAg阴性患者的再激活阶段

• 特征：HBeAg阴性或阳性、抗-HBe阳性、可检测到HBV DNA、转氨酶升高和持续的坏死性炎症
• 患者通常年龄较大，肝病更严重，血清HBV DNA水平低于HBeAg阳性患者但可能较高，病程波动

水平传播后的阶段

• 早期经历活跃复制和肝脏坏死性炎症活动，随时间复制减少，HBeAg/抗-HBe血清转换，进入静止阶段，肝脏损伤减轻

疾病进展的预测因素

• 与肝硬化：HBeAg阳性患者年发病率2-6%，HBeAg阴性患者8-10%
• 与肝癌：非肝硬化患者年发病率<1%，肝硬化患者2-3%

HBV基因型和常见突变体的临床意义

• 至少十种基因型（A-J）和几种亚型，地理分布与传播方式相关
• 不同基因型在慢性化率、HBeAg血清转换、HBV复制、肝纤维化、肝硬化和肝癌发生及治疗反应等方面存在差异

慢性HBV感染的筛查

筛查原则

• 应针对重要的健康问题，有简单、安全、精确和经过验证的筛查测试等
• 筛查出血清阳性患者后，需要适当的护理衔接

筛查证据与类型

• 证据主要基于观察性数据
• 类型包括大规模筛查、多相健康筛查和机会性筛查等

风险因素与特殊人群筛查

• 高危人群需针对性筛查
• 特殊人群：孕妇产前筛查和血液安全筛查

筛查测试

• HBsAg测试是确诊慢性HBV感染的主要方法
• 抗-HBs测试可判断是否有保护作用
• 总乙肝核心抗体（总抗-HBc）测试可判断是否曾接触过HBV

推荐意见

• 筛查乙肝感染是发现慢性感染新病例的重要工具（A1）
• 尚无足够证据推荐任何特定的慢性乙肝筛查策略，需进一步研究（C1）
• 应加强产前护理和血液供应中的现有筛查策略（A1）
• 高危人群的筛查应继续作为高度优先事项（A1）
• 应采取提高筛查接受度和参与度的策略（C1）
• 最有可能感染HBV并应检测的高危人群包括：肝病患者、乙肝感染者的家庭成员/家庭接触者/婴儿/性伴侣等（B1）
• 检测应包括HBsAg、抗-HBs和总抗-HBc的血清学检测（A1）
• 筛查应与适当的咨询和转诊相联系，以便进行进一步的护理（C1）

慢性HBV感染患者的咨询和传播预防

推荐意见

• 应向慢性HBV感染患者咨询预防HBV传播（A1）

感染人群预防传播建议

• 性接触者接种疫苗；伴侣未接种或无自然免疫时性行为用屏障保护
• 不共用牙刷、剃须刀；覆盖伤口；用洗涤剂或漂白剂清理血迹
• 不献血、器官、精子；可参与正常活动，儿童不被排除在日托或学校外；可分享食物、餐具、亲吻他人

特定人群建议

• 慢性HBV感染者血清学标志物阴性的性和家庭接触者应接种乙肝疫苗
• 慢性HBV感染者应戒酒，不应在社会或工作场所受歧视
• HBV感染儿童不应在教育和社会环境中被隔离

慢性HBV感染者评估

初始评估

• 详细病史：饮酒、家族史、危险因素；合并症（肥胖、糖尿病、代谢综合征等）
• 体格检查：关注肝硬化或失代偿肝病迹象
• 检查项目：全血细胞计数；生化检查（ALT、AST等）；血清学和病毒学标志物（HBeAg、抗-HBe、HBV DNA）；肝脏超声；排查其他慢性肝病原因

肝纤维化程度评估

• 肝活检：适用于高病毒载量、ALT高正常或轻度升高、无肝硬化证据且＞30岁患者
• 非侵入性检测：血清纤维化标志物（AST/ALT等）；影像学技术（MR弹性成像、瞬时弹性成像等）；APRI（用于诊断特定纤维化阶段，有高低两个临界值）

风险评估与管理

• 评估肝癌风险因素（性别、年龄等）
• 使用风险计算器：未抗病毒治疗患者的风险计算器（REACH-B等）；注意事项（需不同人群验证，抗病毒治疗情况需谨慎推断）

治疗目标和终点

治疗目标

• 全球根除HBV感染；改善患者生活质量和生存

治疗终点

• 理想终点：持续停药后HBsAg丢失（伴或不伴抗-HBs血清转换）
• 满意终点：持续停药后病毒学应答
• 次优终点：长期抗病毒治疗下病毒学缓解

治疗适应症

肝硬化患者

• 失代偿性肝硬化且可检测到HBV DNA：紧急抗病毒治疗，考虑肝移植
• 代偿性肝硬化且HBV DNA＞2000 IU/ml：考虑治疗

非肝硬化患者

• HBeAg阳性：根据HBV DNA、ALT不同情况对应观察、评估、治疗等
• HBeAg阴性：根据HBV DNA、ALT不同情况对应观察、评估、治疗等

特殊情况

• 治疗启动条件：ALT持续＞2倍ULN等
• 正常或轻度ALT升高伴纤维化患者：值得抗病毒治疗
• 病情恶化患者：密切监测，按需处理

补充推荐

• HBsAg阳性失代偿肝硬化且HBV DNA可检测到，需立即用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，若药物治疗不稳定可考虑肝移植
• 代偿期肝硬化患者，HBV DNA>2000IU/ml，即使ALT正常也应考虑治疗；无论ALT和HBV DNA水平如何均应治疗
• 疑似慢性HBV感染严重再激活，送定量HBV DNA检测后立即开始抗病毒治疗，无需等待结果
• 肝硬化前期慢性HBV感染患者，ALT持续>2倍正常上限且HBeAg阳性时HBV DNA>20000IU/ml、HBeAg阴性时HBV DNA>2000IU/ml，可开始治疗
• HBV DNA水平高但ALT<2倍正常上限，无创评估纤维化，每3个月监测；无创检测提示显著纤维化、ALT持续升高、年龄>35岁或有肝癌/肝硬化家族史，考虑活检；活检显示中重度炎症或显著纤维化，考虑治疗
• HBeAg阳性、HBV DNA<20000IU/ml，ALT升高评估其他原因，无创评估纤维化，每3个月监测；符合一定条件考虑活检和治疗
• HBeAg阴性、HBV DNA<2000IU/ml，ALT升高评估其他原因，无创评估纤维化，根据ALT情况监测；符合一定条件考虑活检和治疗
• 无创评估纤维化对选择肝活检患者有用，无创指标提示显著纤维化考虑活检，活检显示中重度炎症或显著纤维化则治疗；疑似显著纤维化但不愿活检，可考虑治疗或定期随访
• 不考虑治疗患者定期监测ALT、HBV DNA、AFP、超声和纤维化评估

核苷（酸）类似物（NAs）治疗

现有治疗结果及反应预测因素

• 拉米夫定：亚洲和中国多中心试验4-5年HBeAg血清学转换率约44-47%；长期随访10%HBsAg血清学清除；关键耐药突变及交叉耐药，不同时间点rtM204V/I替代发生率不同
• 替比夫定：每日600mg，比拉米夫定和阿德福韦酯更有效抑制HBV DNA；耐受性良好，对肾功能有改善作用，部分患者肌酸激酶升高和肌肉症状
• 阿德福韦酯：HBeAg阳性患者3-5年HBeAg血清学转换率30-37%；HBeAg阴性患者240周67%HBV DNA<200IU/ml，75%纤维化逆转；安全性及主要耐药突变情况
• 富马酸替诺福韦酯：5年连续治疗HBeAg阳性和阴性患者疗效良好；耐受性良好，不良反应及耐药情况少
• 恩替卡韦：亚洲队列治疗效果良好，高病毒载量患者联合用药效果佳；部分初治患者原发无应答和部分病毒学应答；长期队列研究显示对死亡率、肝脏相关并发症和肝癌的积极影响；耐受性良好，高遗传屏障耐药
• 其他直接抗病毒药物：
  • 克拉夫定：每日30mg，2-3年HBV DNA检测不到率和HBeAg血清学转换率情况；病毒学突破和肌病情况
  • 贝西福韦：Ⅱb期研究不同剂量组治疗效果；无耐药和血清肌酐升高，部分患者血清L-肉碱降低可补充恢复
  • 富马酸替诺福韦艾拉酚胺：安全性和耐受性良好，与富马酸替诺福韦酯抗病毒反应相似
• 联合治疗：拉米夫定和阿德福韦酯联合不优于单药；拉米夫定和阿德福韦酯联合与恩替卡韦单药对比疗效不同；恩替卡韦单药和联合替诺福韦对比，特定亚组联合更优

停药利弊

• 利：治疗周期有限，提高依从性和留存率，降低成本，减少肾和骨毒性
• 弊：疾病复发风险，可能发展为暴发性肝炎和慢加急性肝衰竭，“停药-再治疗”有耐药风险

治疗监测和停药指导

• 定期监测疗效和安全性：原发无应答罕见，建议检查依从性；不同药物治疗不同时间点病毒学应答与耐药、长期疗效相关；监测HBV DNA、ALT、HBeAg和抗-HBe等指标；特定药物需监测相关指标（如阿德福韦/替诺福韦监测肾功能，替比夫定/克拉夫定监测肌肉症状）；治疗期间HBsAg水平下降可能预测长期血清学转换
• 停药规则：
  • HBeAg阳性CHB患者：HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不到，巩固治疗时长与复发率和HBsAg丢失率相关
  • HBeAg阴性慢性肝炎患者：建议治疗至HBsAg丢失
  • HBsAg水平可作为停药潜在标志物；部分患者停药后复发率较高，适当停药和监测是可行选择

推荐意见

• 初治患者用药选择、首选药物、治疗期间监测指标、不同药物治疗时的特殊监测、不同类型患者的治疗时长、停药后监测、肝硬化患者停药考虑

干扰素治疗

获批药物

• 全球获批：常规干扰素-α、拉米夫定等
• 部分国家获批：聚乙二醇干扰素-2b、胸腺素α1等
• 仅特定国家获批：克来夫定

治疗效果

常规干扰素

• HBeAg阳性慢性乙肝、HBeAg阴性慢性乙肝、代偿期肝硬化

聚乙二醇干扰素单药治疗

• HBeAg阳性慢性乙肝、HBeAg阴性慢性乙肝、乙肝肝硬化

联合治疗

• 干扰素与核苷（酸）类似物联合：联合方式包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等
• 聚乙二醇干扰素用于核苷（酸）类似物应答患者：加速HBsAg下降，相关研究结果

预测因素

基线预测因素

• 较低血清HBV DNA水平和升高的ALT水平、HBV基因型、HBeAg水平、前核心和核心启动子突变、定量血清HBsAg水平、定量血清抗-HBc水平、定量肝内HBsAg水平、白细胞介素-28B基因型、HLA-DP区域附近SNPs

停药规则

• 12周停药规则、24周停药规则

副作用

• 常见副作用：流感样症状、头痛、疲劳、肌痛、脱发、注射部位局部反应
• 骨髓抑制作用：中性粒细胞减少、血小板减少
• 耐受性：总体耐受性良好，过早停药率2-8%

剂量与疗程

• HBeAg阳性和阴性患者均为180μg/周，疗程48周

监测与停药指导

• 监测指标：全血细胞计数和血清ALT水平每月监测；甲状腺功能每3个月监测；治疗12个月内进行安全性监测
• HBeAg阳性患者：治疗6和12个月及停药后6和12个月检查HBeAg、抗-HBe抗体和血清HBV DNA水平；每3个月检查HBsAg水平；未达特定HBsAg水平或无下降考虑停药
• HBeAg阴性患者：治疗6和12个月及停药后6和12个月检查血清HBV DNA水平；每3个月检查HBsAg水平；未达特定指标考虑停药

一线治疗策略

聚乙二醇干扰素治疗

• 优势：无耐药性、可能实现停药后持续应答、HBeAg血清学转换更持久
• 劣势：副作用频繁、皮下注射
• 禁忌证：失代偿性肝硬化、自身免疫性疾病等
• 适用人群：年轻人、有高停药后持续应答机会者

核苷（酸）类似物治疗

• 优势：耐受性好
• 劣势：停药后病毒复发率高，需长期或终身治疗
• 适用人群：无法实现停药后持续应答者、肝硬化患者

联合治疗

• 同时联合：聚乙二醇干扰素与恩替卡韦、替诺福韦等联用安全性好
• 序贯联合：先降病毒载量再加聚乙二醇干扰素可提高血清学转换率

推荐建议

• 聚乙二醇干扰素可作为实现有限疗程持续应答的一线治疗
• 48周疗程聚乙二醇干扰素适用于HBeAg阳性和阴性患者
• 选择患者并个体化治疗以优化疗效
• 提供治疗信息让患者参与决策
• 联合治疗需大样本研究证实

治疗失败及处理

治疗目标

• 消除或永久抑制病毒复制，改善肝功能，降低疾病进展风险

治疗失败类型

• 原发性病毒学失败：
  • 原发性无应答：治疗24周后血浆HBV DNA水平下降＜1log
  • 部分病毒学应答：治疗24周后血浆仍可检测到HBV DNA
• 继发性病毒突破：病毒耐药导致HBV DNA水平升高

耐药情况及处理

• 拉米夫定：耐药率高，突变位点rtM204I和rtM204V
• 替比夫定：耐药率低于拉米夫定，突变位点相同
• 阿德福韦酯：部分患者原发治疗失败，耐药率3-5%/年
• 恩替卡韦：初治患者耐药率低，拉米夫定经治患者耐药率高
• 替诺福韦：无临床耐药情况

推荐建议

• 预防耐药：选择强效高耐药屏障药物，患者教育和监测
• 监测耐药：对低耐药屏障药物治疗患者定期监测
• 处理耐药：根据不同耐药情况更换或加用药物

严重肝病患者治疗

代偿期肝硬化患者

• 治疗方案：聚乙二醇干扰素、恩替卡韦或替诺福韦单药治疗
• 监测：密切监测HBV DNA水平，长期监测HCC
• 疗程：通常需终身治疗

失代偿期肝硬化患者

• 治疗地点：专科肝病单位
• 治疗方案：恩替卡韦或替诺福韦，禁用聚乙二醇干扰素
• 监测：密切监测临床和实验室指标，长期监测HCC
• 疗程：通常需终身治疗

慢性HBV感染再激活

原因

• 乙肝病毒复制的自发再激活、免疫抑制药物、停用抗病毒药物、出现耐药性、合并其他嗜肝病毒感染、与HIV感染相互作用、其他嗜肝性损伤

诊断

• 典型表现；与急性乙肝的鉴别（IgM抗HBc和HBV DNA水平、BCP突变和前核心终止密码子突变、既往史和家族史、肝活检）；排除其他病因

结局

• 不良结局相关因素（入院时、住院期间）；不同患者群体的结局（非肝硬化HBeAg阳性患者、肝硬化患者）；预测模型（MELD评分等）

治疗

• 支持治疗；抗病毒治疗（口服核苷（酸）类似物，不同药物的疗效）；肝移植；其他治疗方法（粒细胞集落刺激因子、生物人工肝支持系统、皮质类固醇）

治疗建议

• 定义HBV复制再激活和肝炎发作；排除其他肝炎发作原因；考虑潜在肝病严重程度；立即开始核苷（酸）类似物治疗；考虑肝移植；评估治疗2周后HBV DNA水平下降情况

慢性HBV感染患者的HCC筛查

筛查建议

• 高风险人群、风险预测评分、阈值发病率、筛查方式、筛查频率、影像学检查、基线检查
• 预测HCC的结局计算器；肝脏硬度作为HCC发展的预测指标

肝移植后复发性乙肝的预防和治疗

诊断、机制和风险因素

预防措施

• 抗病毒治疗；乙肝免疫球蛋白（HBIG）：含HBIG的预防方案、无HBIG的预防方案

治疗建议

• 移植前使用抗病毒药物；终身预防性治疗；低风险患者使用无HBIG方案；高风险患者使用含HBIG方案

特殊患者群体慢性乙肝感染的治疗

HBV与HIV合并感染

• 流行情况：亚非HIV感染者中15-25%有慢性HBV感染；北美、欧洲和澳大利亚为6-14%
• 相互影响：慢性HBV感染可上调HIV复制，加速HIV免疫和临床进展；HIV感染增加慢性HBV感染相关肝炎、肝硬化和终末期肝病风险
• 治疗：多数患者应同时抗HIV和抗HBV治疗；首选含两种有抗HBV活性的逆转录酶抑制剂的三联抗逆转录病毒治疗；不能用TDF时可用ETV，但需在有效抗HIV治疗背景下；CD4计数>500/ml不愿启动HAART者，可先治HBV，选PegIFN、ADV或LdT
• 疫苗接种：无保护性HBsAb滴度的HIV感染者应接种疫苗；初始用常规方案，未达保护滴度则加倍剂量和/或增加注射次数复种
• 耐药问题：LAM、FTC、LdT、ETV有交叉耐药，TDF耐药少见；HIV-HBV合并感染者HBV对LAM耐药更常见且发展更快

HBV与HCV合并感染

• 流行情况：慢性丙肝患者多为单一感染，但HBV流行区有相当比例合并感染；全球抗HCV阳性率约1-4%，3.2-128亿慢性HBV感染者中有HCV/HBV合并感染
• 治疗目标与策略：主要目标是消除或永久抑制两种病毒；确定优势病毒后制定治疗策略；HCV占优势时，Peg-IFN联合利巴韦林可获与HCV单一感染相当的持续病毒学应答

HBV与HDV合并感染

• 流行情况：HDV仅感染HBsAg阳性者，流行率未显著下降，部分国家呈上升趋势
• 特点：HDV通常为优势病毒，可抑制HBV，致严重肝损伤
• 治疗：Peg-IFN有效，疗程12-18个月，需治疗后监测；部分患者有持续病毒学应答，部分可丢失HBsAg；拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦单用或联合干扰素治疗HDV无效，部分情况下可考虑NAs治疗

医护人员

• 传播风险：HBV在体外干血中可存活7天，针刺伤传播率达30%；医护人员在手术、产科和牙科操作中有传播风险
• 预防措施：医护人员和相关专业学生应筛查HBV感染；未感染人员应接种疫苗并评估免疫效果；严格遵守标准预防措施
• 操作分类与管理：区分暴露prone和非暴露prone操作；HBsAg阳性医护人员按操作类型管理；低或检测不到HBV病毒载量者可进行暴露prone操作
• 治疗：为降低传播风险，医护人员可能需抗病毒治疗；恩替卡韦或替诺福韦治疗3个月多数可抑制病毒载量

慢性HBV感染与孕妇

• 治疗前考虑：育龄女性抗病毒治疗前讨论妊娠问题；计划近期妊娠者首选IFN治疗，治疗期间避孕
• 孕期治疗：需抗病毒治疗的孕妇，考虑母婴风险和获益制定方案；可考虑B类NAs（LdT和TDF）
• 母婴传播预防：孕中晚期短期用NAs可降低母婴传播；目标人群为HBV病毒载量>6-7 log10 IU/ml
• 产后处理：无ALT flare和严重肝纤维化/肝硬化者可停药；母乳喂养视新生儿免疫情况和用药安全性而定
• 补充建议：Notify childbearing-aged females about pregnancy and maternal-fetal-child health, discuss treatment plan ；Check maternal HBeAg, HBV DNA, and ALT during pregnancy ；Choose tenofovir for pregnant females needing antiviral therapy ；Use short-term NAs (tenofovir or telbuvidine) from 28-32 weeks for high HBV DNA mothers to reduce transmission risk, stop at birth if no contraindication ；Discourage breastfeeding during NAs treatment, continue antiviral treatment for ALT flares based on liver status

慢性HBV感染与CKD、透析及肾移植患者

• 筛查：肾患者筛查HBV， vaccinate seronegative patients
• 随访：肾患者抗HBV治疗期间随访疗效及肝肾功能
• 治疗：首选NAs（entecavir或telbivudine），按肌酐清除率调整剂量
• 禁忌：肾移植患者避免Peg-IFN以防排斥

慢性HBV感染的肝外表现

类型

• 肾小球肾炎：发病率0.1-25%，不同形式（膜性、膜增生性、IgA肾病），抗病毒治疗可缓解
• 结节性多动脉炎：由免疫复合物沉积引起，抗病毒联合皮质类固醇和血浆置换有效
• 冷球蛋白血症：患病率0-15%，治疗慢性HBV可缓解
• 血清病样综合征：10-20%急性乙肝前驱期出现，黄疸 onset后缓解
• 皮肤表现：与免疫复合物沉积、中性粒细胞浸润和小血管坏死相关
• 吉兰-巴雷综合征：罕见，核苷类似物和IVIg治疗有效

推荐建议

• 肝外表现可与CHB或急性HBV感染相关
• HBsAg阳性且病毒活跃复制的患者可能对抗病毒治疗有反应
• Peg-IFN可能加重某些免疫介导的表现
• 严重病例可用血浆置换、皮质类固醇或IVIG

HCC根治性或局部区域治疗前后患者

治疗和预后

• 抗病毒治疗对HCC患者重要，可降低复发和改善生存
• 术前高病毒载量与不良预后相关

推荐建议

• HBV相关HCC且HBV-DNA可检测者予NAs治疗
• 需终身治疗，因NAs无法根除HBV
• 高病毒载量受者无肝期予HBIG，肝移植后联合治疗

慢性HBV感染儿童

传播和慢性化

• 传播因地区而异，感染年龄决定慢性化

自然史

• 免疫耐受期：高HBV DNA，ALT正常/轻度升高
• 免疫活动期：ALT升高，HBV-DNA波动，自发血清转换率低
• 低复制期：血清转换后疾病进展缓慢
• 完全清除：儿童罕见
• 少数发展为肝硬化和HCC

治疗适应症

• 每次随访评估治疗需求，基于多因素
• HBeAg阳性且ALT升高的儿童观察12个月
• HBeAg阴性儿童定期监测，进行HCC筛查

治疗选择

• 获批药物：IFN-α、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦
• IFN-α：可能早血清转换，有副作用
• 拉米夫定：有效但突变率高
• 阿德福韦：青少年有效且安全
• 恩替卡韦：比LAM和ADV更有效，用于16岁以上青少年
• 替诺福韦：青少年应用前景好，短期无耐药

治疗策略

• IFN-α用于HBeAg阳性且ALT升高的儿童
• 替诺福韦或恩替卡韦用于青少年
• 拉米夫定用于特殊情况的年幼儿童

治疗失败和耐药

• 原则与成人相同；NA耐药时根据年龄调整治疗

急性HBV感染的治疗

临床Manifestations

• 从亚临床到暴发性肝炎不等；阶段：潜伏期、黄疸前期、黄疸期、恢复期

发病机制

• 免疫应答与病毒复制的相互作用；抗体作用和血清学清除；疫苗对免疫的影响

诊断

• 鉴别诊断包括再激活；实验室检查：ALT、AST等；标志物：HBsAg、IgM anti-HBc；预后标志物

结局

• 暴发性肝炎罕见；慢性化率与年龄和基因型相关

治疗

• 支持治疗，预防接触感染；抗病毒指征：暴发性、严重、迁延病例；可接受药物：替诺福韦、恩替卡韦等；禁忌：干扰素

免疫抑制治疗或化疗前的抗病毒预防

• 筛查：HBsAg和anti-HBc
• HBsAg(+)患者的预防
• 已解决HBV感染患者的风险
• HBsAg阴性、anti-HBc阳性患者的管理

公共卫生问题：预防和管理

针具和锐器

• 通过污染针具传播；通过意识和安全实践预防

输血服务

• 筛查HBsAg和隐匿性乙肝；使用核酸检测

母婴传播

• 风险因素；高危母亲的疫苗接种和抗病毒治疗

意识和培训

• 公众和医务人员教育；转向社区和初级保健

隐匿性乙型肝炎病毒感染（OBI）

定义和患者分类

• HBsAg阴性但HBV DNA可检测；三类：窗口期、原发性OBI、HBsAg血清清除后；血清学分类：血清阳性或血清阴性

流行情况

• 各国患病率差异大（<1%-18%），数据低估；多数患者HBV DNA水平极低（<20IU/ml超90%）；检测困难

发病机制

• 机制不明，可能与病毒基因组突变、极低复制率、基因重排、转录后机制、免疫抑制病毒复制、人类基因组（如HLA DP区域）有关

临床情况

HBV传播性

• 血制品传播可能，风险低（1-3%）；因素包括供受者抗-HBs状况、受者血量和免疫状态；建议OBI供体骨髓或器官移植者抗病毒预防

临床症状和并发症

• 多数肝脏生化正常；与肝硬化和肝癌相关；机制包括持续低级别炎症、HBV基因组致癌作用及低水平转录

免疫抑制治疗后HBV激活

• 未及时治疗可能致命性肝失代偿；基线HBV DNA可检测者抗病毒治疗，阴性者定期检查；监测频率依用药而定，DNA比肝功能更敏感；基线DNA不可测者后续可测则予核苷类似物治疗，部分建议预防性治疗

建议

• HBsAg阴性者无论抗-HBs或抗-HBc是否阳性，应怀疑OBI
• 用敏感核酸检测筛查HBsAg阴性供血者，HBV DNA可测则丢弃血制品
• 原因不明的肝硬化和/或肝癌患者检测血清和肝脏HBV DNA
• HBsAg血清清除的慢性乙肝患者仍需随访
• HBsAg阴性、anti-HBc阳性者免疫抑制治疗期间及至少12个月监测HBV DNA，阳性时抗病毒治疗

新疗法和未来展望

新疗法和免疫调节疗法

• 现有抗病毒治疗疗效有限，需开发新疗法

靶向乙肝病毒感染肝细胞的抗病毒疗法

• 阻断病毒进入：环孢素类似物、oxysterols、Myrcludex-B
• 抑制cccDNA建立：依泽替米贝
• 清除cccDNA：淋巴毒素-β受体激活、cccDNA特异性转录激活样效应核酸酶
• 调节病毒蛋白表达：RNA干扰疗法
• 抑制核衣壳组装：Bay 41-4109、GLS4、NVR-1221
• 抑制RNase H：β-thu-japlicinol
• 阻止病毒形态发生：拟肽化合物、葡萄糖苷酶抑制剂

免疫治疗方法

• 恢复适应性免疫：阻断抑制性受体、治疗性疫苗、工程化HBV特异性T细胞
• 直接刺激肝内固有免疫：细胞因子、TCR样抗体、TLR激动剂、刺激NK和NKT细胞

未解决问题和未满足需求

• 了解慢性HBV感染自然史，明确血清HBsAg水平作用
• 确定无创方法评估肝病严重程度和随访价值
• 个性化治疗决策，包括治疗时机和药物选择
• 评估正常ALT慢性乙肝长期治疗影响
• 确定预测NA停药成功的标志物
• 评估聚乙二醇干扰素与强效NA联合治疗安全性和有效性
• 开发新靶点抗病毒药物和免疫疗法
• 了解cccDNA生物合成和表观遗传控制
• 明确病毒与宿主蛋白和基因组相互作用
• 确认强效NA在肝移植中应用效果